近日，中国科学院上海药物研究所罗成课题组发现丹参的主要活性成分丹酚酸B（SAB）缓解类风湿性关节炎的新靶标—过氧化物氧化还原酶1（PRDX1）和衔接蛋白3（DOK3）复合物。SAB通过增强B细胞中PRDX1和DOK3的相互作用，显著抑制B细胞向浆细胞分化，从而缓解胶原诱导的关节炎小鼠模型的疾病进展。相关成果于2025年6月9日以“Augmentation of PRDX1-DOK3 interaction alleviates rheumatoid arthritis progression by suppressing plasma cell differentiation”为题在线发表于Acta Pharmaceutica Sinica B。

类风湿性关节炎（RA）是一种可导致严重关节畸形和功能缺失的系统性自身免疫性疾病。其发病机制复杂，涉及遗传、环境、免疫系统异常等多种因素的相互作用。其中，B细胞功能异常在RA发病机制中发挥了关键作用。自身反应性B细胞过度激活而分化为浆细胞，持续分泌大量的自身抗体与自身抗原形成免疫复合物，沉积在关节滑膜等组织，导致关节炎症和组织损伤。然而，目前靶向B细胞治疗RA的药物具有高成本、免疫抑制风险以及潜在的不良反应限制了其广泛应用。探索更安全、经济且有效的靶向B细胞的新疗法，是RA治疗的重要方向。

高活性天然产物及其衍生物是已有上市药物和创新药物开发的源泉，然而靶标发现与确证的困难制约了高活性天然产物在基于靶标的药物发现框架下的研究开发和临床应用。针对这一关键问题，罗成课题组开展了一系列靶标发现与确证的计算方法和实验方法，包括，基于生物信息模式匹配的天然产物靶标发现计算方法OTTER（STTT 2023）、基于靶标-疾病生物关联性的天然药物重定向计算方法OTTM（Brief Bio 2023）、靶标精确结构域鉴定的质谱平台PELISA（Nat Methods 2025）等。通过这些方法，本团队成功解析并确证了多个天然来源活性分子的新靶标。例如，发现天然产物雷公藤红素抗结肠癌的新靶标PRDX1，并获得首个PRDX1与其抑制剂的复合物晶体结构，为结肠癌机制研究和临床药物开发提供了探针（STTT 2023）；发现丹酚酸A/C的新靶标YTHDF1，为YTHDF1相关机制研究提供了工具化合物（Mol Cell 2023，Gut 2024，J Clin Invest 2024）；发现迷迭香酸激活PRDX1功能，获得首个PRDX1与其激动剂复合物结构，实现对NASH的调节作用（Nat Commun 2025）。

在该研究工作中，团队基于前期PRDX1的化学调控研究基础，进一步发现并确证了在B细胞内，PRDX1能与DOK3相互作用，通过抑制自噬-溶酶体途径来减少DOK3降解，从而抑制B细胞向浆细胞分化，进而缓解RA。在前期研究中，团队发现一系列酚酸化合物能够靶向PRDX1蛋白，并获得一系列高分辨复合物晶体结构。进一步的pull-down检测表明，SAB可作为分子胶，显著增强PRDX1与DOK3的相互作用。随后，本团队通过氢氘交换质谱（HDX-MS）实验解析了SAB、PRDX1和DOK3三元复合物的相互作用区域。结果显示，PRDX1的43-49aa区域是PRDX1与DOK3相互作用的原始结合肽段。通过构建PRDX1的突变体，研究发现PRDX1（D47A、F48A、T49A）突变在SAB增强PRDX1与DOK3相互作用中起关键作用。同时，SAB能够有效抑制浆细胞分化，缓解胶原诱导的关节炎小鼠模型的疾病进展。

综上所述，该研究不仅阐明了PRDX1在RA疾病中的关键调控机制，并且验证了著名中药丹参的作用靶标，并拓展其新适应症，为开发稳定PRDX1-DOK3复合物的分子胶类药物治疗类风湿关节炎提供了重要的理论依据。

上海药物所罗成研究员、张元元研究员和徐珩副研究员为该论文共同通讯作者。上海药物所和国科大杭州高等研究院博士后党文振、南京中医药大学博士生王晓敏、镁伽科技的李华英和上海药物所硕士研究生徐艺轩为该论文的共同第一作者。该研究得到了国家蛋白质中心（上海）、上海同步辐射光源的支持，并获得了国家重点研发计划、国家自然科学基金等项目的资助。

全文链接：www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2211383525004095

图1. SAB通过增强PRDX1与DOK3相互作用而缓解RA小鼠的疾病进展

图2. PRDX1-DOK3复合物作为RA潜在靶标及SAB调节RA作用的工作示意图

（供稿部门：罗成课题组）