2019年10月11日，中国科学院上海药物研究所“药学前沿承嘏讲坛”第二十五讲在承嘏厅举行。厦门大学黄培强教授应邀作了题为“酰胺直接转化方法学与生物碱的高效合成”的专题报告。药物所学术委员会副主任柳红研究员主持报告会，药物所百余位科研人员和研究生参加本次报告。

　　黄培强首先介绍了酰胺直接转化化学的重要性。酰胺由于p-π共轭，酰胺的C-N键具有部分双键性质，是一类高度稳定的化合物。在羰基化合物中，醛、酮羰基可进行许多亲核加成反应，形成C-C键，而同样的反应酰胺往往难以进行。由于酰胺的低反应性、稳定性和高氧化态，是C-H键官能化的重要导向基，被广泛用作胺的保护形式和有机合成的中间体，同时又可经多步反应转化为亚胺、胺、醛、酮和醇，是合成含氮化合物的理想官能团。但是已知的酰胺还原烷基化方法都需要至少3-4步反应，酰胺直接转化问题长期以来没有得到解决，成为影响合成效率的瓶颈问题。2014年，美国化学会曾向全球招标酰胺还原烷基化的方案，学术界和产业界均希望在此问题上有所突破。

　　发展直接、可控、化学选择性方法是当前有机合成化学家追求的目标。黄培强介绍了研究团队发展的十个步骤经济型C-C键形成的酰胺直接转化方法及其应用。其中包括：1）叔酰胺经Tf2O/DTBMP (三氟甲磺酸酐/2,6-二叔丁基-4-甲基吡啶)活化后，分别与2种格氏试剂加成反应，实现了叔酰胺的直接还原双烷基化。该工作于2010年发表在Angew Chem Int Ed，被Nature Chemistry作为亮点评述。该方法选择性好，被很快应用，并被课题组用于强免疫抑制剂 (-)-FR901483的全合成；2）叔酰胺经Tf2O/DTBMP活化后，分别与格氏试剂和还原剂 [H] 反应，实现了叔酰胺向胺的直接还原单烷基化。这种单烷基化产物，在药物和天然产物中存在更为普遍。课题组应用该方法，使 (-)-morusimic acid D 的合成由原来的10步反应缩短为5步，合成效率大大提高。3）以托品酮及其衍生物的合成为例，采用含卤素路易斯酸为还原剂，将叔酰胺还原烷基化的反应从分子间拓展到了分子内。基于该方法，课题组2015年完成了methoxystemofoline的对映选择性全合成。之后，黄培强团队把酰胺直接转化方法从叔酰胺拓展到仲酰胺。4）、5）仲酰胺经Tf2O/2-F-Py (2-氟吡啶)活化后，在CeCl3试剂存在下，可与活泼有机金属试剂反应，生成亚胺中间体，即可被还原成胺，又可被水解成酮，该两项工作2012年发表在Angew Chem Int Ed和《亚洲有机化学》，为仲酰胺的转化提供了方便的方法。6）另一项发现是仲酰胺经Tf2O/2-F-Py活化后，与苯乙烯等烯烃发生偶联，意外得到双键被氢化的产物，并经过研究解释了其反应机理；7）N-苯基仲酰胺经Tf2O/2-F-Py活化与烯烃发生偶联，并经过环合反应可以得到二氢喹啉，四氢喹啉和喹啉等一系列化合物。8）N-二甲基苯基仲酰胺经Tf2O/2-F-Py活化与烯烃发生偶联，当环合位置有取代基占位时，烯烃的双键将被保留在产物中，生成α、β不饱和亚胺。之后又发展了酰胺活化环合法三步合成6,7-元环烯酮、亚胺，此方法被作为关键反应之一成功用于复杂生物碱Dapholdhamine B的全合成。9）理论计算表明平衡不利于环戊-2-烯亚胺的形成，然而亚胺型-Nazarov反应时有报道，由于缺乏合适的合成方法，这一矛盾迟迟得不到解决。黄培强课题组发展了“一瓶合成”环戊-2-烯亚胺的方法，揭示了C2位的取代基效应，澄清了上述相关文献的矛盾，该工作2018年发表在Angew Chem Int Ed.。10）首次实现仲酰胺的催化还原官能化，发展了仲酰胺铱催化还原官能化的普适性方法，该方法条件温和、化学选择性好，2018年发表在Angew Chem Int Ed。

　　最后，黄培强介绍了复杂生物碱 (-)Haliclonin A、毛壳菌素(-)-Chaetominine、isochaetominines等的步骤经济型不对称全合成工作。 (-)Haliclonin A是2009年从韩国水域一种蜂海绵属haliclona海绵组织中分离得到的，黄培强实验室2016年首次完成其对映选择性全合成，工作发表在Angew Chem Int Ed.。他着重讲述了毛壳菌素类生物碱的对映选择性全合成工作，并分析了反应过程中的立体选择性和环氧化机理。毛壳菌素(-)-Chaetominine是2006年谭仁祥课题组从南沙参叶中分离出的优势内生真菌－毛壳菌种IFB-E015的次级代谢产物，国际上多个研究组都在同步做全合成。黄培强课题组完成了2条高效的全合成路线，一条路线是采用D-色氨酸为原料，经4步反应、31.5%总收率合成了(-)-Chaetominine；另一条路线是通过L-色氨酸、邻硝基苯甲酰氯与L-丙氨酸甲酯组合，以DMDO氧化启动的串联环化反应为关键反应，经5步反应、23.2%总收率合成了(-)-Chaetominine。并且，该合成方法可以4-5步就获得多个天然产物，通过变换氨基酸原料可以用于多种毛壳菌素类生物碱的对映选择性全合成，也应用在Versiquinazoline H等多个天然产物的立体化学结构修正。

　　黄培强的报告语言生动、内容详实、层次分明，报告中多次激励同学们做研究要发挥主观能动性、积极探索新方法、注意观察、刻苦钻研、实事求是，令在场师生受益良多。会后，研究人员就酰胺转化应用和研究生培养相关问题同他进行了热烈探讨，柳红研究员为黄培强教授颁发了讲坛纪念证书。

　　黄培强现为厦门大学教授，福建省化学生物学重点实验室主任。主要从事有机合成方法学、天然产物全合成及化学生物学研究。 发表论文240余篇。曾获国家杰出青年科学基金、中国化学会有机化学学科委员会有机合成贡献奖，入选新世纪百千万人才工程国家级人才、英国皇家化学会Fellow。领衔主著专著有《有机合成》（2004年出版）、《Efficiency in Natural Product Total Synthesis》（2018年出版）和《有机人名反应、试剂与规则》（2008年出版，2018年第二版）。现担任《有机化学》编委会副主编，以及Eur J Org Chem、Sci China: Chem、Chin J Chem、Chin Chem Lett、《化学学报》等国内外学术刊物的国际顾问编委会委员或编委。

　　本期讲坛由上海药物所主办、新药研究国家重点实验室和中科院受体结构与功能重点实验室联合承办。

黄培强教授作主题报告

报告会现场

　　柳红研究员向黄培强教授颁发讲坛纪念证书

（供稿部门：新药研究国家重点实验室；供稿人：丁宁、李川）