2017年6月30日下午，中国科学院上海药物研究所“药学前沿承嘏讲坛”第四讲在承嘏厅举行，中国科学院上海生命科学研究院李伯良研究员受邀作题为“胆固醇代谢相关联疾病创新药研发”的专题报告，李佳副所长主持报告，药物所近150名科研人员和研究生参加了本次讲坛。

　　李伯良研究员毕业于北京大学，1983年在中国科学院上海生物化学研究所研究生毕业。之后一直在中国科学院上海生化与细胞研究所从事研究，期间曾在美国纽约UMDNJ从事研究2年，回国后开始基因工程干扰素研究，其参加完成的项目“超高表达γ-干扰素”被列为1990年中科院十大科技成果。1993-1994年间，在Dartmouth医学院进修1年，回国至今一直主攻ACAT表达功能研究，1994年获首届国家杰出青年科学基金及其延续基金。他与许琛琦研究组合作的研究成果“基于胆固醇代谢调控的肿瘤免疫治疗新方法”入选2016年中国科学十大进展和中国生命科学领域十大进展。他曾任上海生化与细胞研究所所长、学术与学位委员会委员等。现兼任基金委生命科学部第七届咨询委员会委员，中国生化与分子生物学会脂蛋白专业委员会副主任、Acta Biophys Sin.主编等职务。

　　李伯良研究员简要回顾自己的教育与研究经历后，首先介绍了课题组二十余年来的研究对象——胆固醇酰基转移酶(ACAT)，及其游离胆固醇和其代谢物（FC/FS）代谢的分子特征和功能效应。ACAT是人体细胞内唯一以胆固醇为底物的酶，是在细胞内胆固醇及其酯类代谢平衡的关键酶之一。ACAT有2个异构体ACAT1和ACAT2，ACAT1在各种组织细胞中广泛表达，而ACAT2主要在肝肠细胞特异表达。ACAT是重要的药物靶蛋白，但由于它含量极低，国际上至今未能纯化其天然型酶蛋白。所以，在细胞水平深入研究ACAT1、ACAT2功能机制、胆固醇代谢平衡及其与相关疾病关系，显得极为重要。人体生命过程FC/FS的代谢平衡和核心功能，通过肝肠循环、体液循环和细胞循环的3大循环来进行，其中细胞循环是最关键的，控制着细胞生命、细胞命运和细胞活动，细胞质膜(PM)是单细胞生命底线。

　　讲座中，李伯良研究员分别介绍了针对ACAT1和ACAT2开展的表达、调控、功能的系统研究。研究工作提出细胞水平功能性ACAT1依赖途径及其功能效应，ACAT1是细胞内惟一识别3β-OH底物的酶，调控细胞质膜上的胆固醇和其代谢物（PM-FC/FS）的代谢平衡。ACAT1调控PM-FC/FS代谢平衡的稳态型生理功能，李伯良团队和许琛琦团队合作研究发现抑制ACAT1能够增加细胞质膜上的胆固醇水平，因而引起免疫杀伤T细胞的快速增殖而扩大杀伤性免疫队伍，并且快速增殖的免疫杀伤T细胞具有高强度的杀伤能力。这种改善T细胞功能的新方法为肿瘤免疫治疗提供了新思路与新方法，成果2016年发表在Nature上，并被入选2016年中国科学十大进展和中国生命科学领域十大进展。对ACAT1调控神经元细胞PM-FC/FS代谢紊乱的异态型病理变化研究揭示PM-FC/FS代谢紊乱是最主要的异态型病理变化，神经元PM脂质代谢异常也是老年痴呆症初始病因。提出细胞结构性动态膜的概念，研究FC/FS代谢对细胞结构性动态膜的功能效应，揭示ACAT1与细胞结构性动态膜有密切关系。

　　ACAT2调控细胞特异脂蛋白的分泌外排。ACAT2调控过量FC/FS外排和肝新生脂蛋白pre-β-HDL组装的研究表明：不表达ACAT2的成人肝细胞外排过量的FC/FS进入肝肠循环，肝癌细胞诱导高表达ACAT2外排过量FC/FS进入血液循环，无ACAT2调控的成人肝细胞有利组装新生脂蛋白pre-β-HDL，ACAT2调控的成人肝细胞不利组装新生脂蛋白pre-β-HDL。在白细胞中低水平表达ACAT2调控脂蛋白eLDL过量FC/FS外排，免疫白细胞过量FC/FS被ACAT2合成中性固醇酯CE/SE解毒并组装进脂蛋白eLDL（“坏”低密度脂蛋白）外排，可预防过量FC/FS引起慢性炎症的致命危害。李伯良团队和宋保亮教授团队首先发现，胆固醇和饱和脂肪酸能使ACAT2蛋白质更加稳定，首次揭示了细胞适应脂质过度累积引起活性氧增多的分子机制，为糖尿病的药物研发提供新思路。相关成果2017年发表在Nature Cell Biology上。目前李伯良课题组和其他研究团队还在重点推进人肝癌诱导表达ACAT2/血液代谢物系统研究，研发相应的ACAT2抑制剂。

　　最后，李伯良研究员总结了ACAT1/ACAT2的功能研究与疾病的关系：ACAT1-PM相关联AD等神经性疾病；ACAT2-LP/LD相关联肝癌、糖尿病、动脉粥样硬化（AS）；ACAT1/2协同相关联免疫系统异常疾病；人体内胆固醇及其代谢物过高和过低都将严重危害生命健康，过高引起心脑血管病变，过低则导致脑等神经细胞和免疫白细胞的功能衰退。

　　报告结束后，李伯良研究员用“创新药难关攻克在药学，药学界创新突破靠合作”勉励在座的年青人，希望未来在药学界不断产生重大成果。与会人员纷纷踊跃提问，进行热烈的交流和讨论。

李佳副所长主持会议

李伯良研究员作主题报告

李佳副所长向李伯良研究员赠送讲坛纪念证书

（供稿部门：新药研究国家重点实验室；供稿人：楼小荣）