Sci Bul：上海药物所揭示细菌感应铜新的信号转导通路

　　铜几乎是所有生物体的必须微量元素，但铜过量会产生毒性。铜天然具有抗菌功效，且作为消毒剂用于防止伤口感染已有几个世纪的历史。近年来，利用铜制品预防院内感染也颇受关注。同样令人感兴趣的是，宿主的免疫系统可利用铜离子的抗菌作用来抵御细菌入侵。
　　中国科学院上海药物研究所蓝乐夫研究团队以重要人类病原菌－铜绿假单胞菌为研究模型，发现新的感应铜离子的信号转导通路。相关工作以“A novel copper-sensing two-component system for inducing Dsb gene expression in bacteria”为题于2021年3月9日在线发表于Science Bulletin杂志上。
　　这项研究揭示了铜绿假单胞菌的pa2479-pa2480遗传位点编码一个铜感应的双组份信号转导系统，并根据其生物调节功能将其命名为DsbRS (Dsb-associated Regulator and Sensor)。在缺乏铜胁迫的情况下，该系统中位于细胞质膜上的组氨酸激酶DsbS具有磷酸酶活性，抑制了反应调节子DsbR的磷酸化激活。在铜胁迫的生长环境下，铜离子与DsbS的周质空间区域结合，导致DsbR的转录调节活性升高－极可能是由于DsbS的磷酸酯酶活性受到抑制所至。磷酸化的DsbR直接结合到dsbDEG操纵子（编码催化蛋白质二硫键形成的Dsb家族蛋白）的启动子上， 并激活该操纵子的表达，从而引起细菌对铜抗性的显著增强。
　　组氨酸激酶DsbS的周质空间和已知铜感应双组份信号转导系统没有显著的同源性，且DsbR的调节子主要由Dsb基因构成（dsbRS操纵子, dsbDEG操纵子和dsbB）－这与已知铜感应的双组份信号转导系统的调节子没有交集。此外，dsbRS- dsbDEG的同源基因簇，以及相应的DsbR结合位点，在细菌界中广泛分布，表明DsbRS对Dsb基因的转录调控可能是细菌应答铜胁迫的一种在进化上高度保守的新机制，为有效利用铜制剂抗细菌感染提供了新的思路和切入点。
　　中国科学院大学博士研究生余梁为该论文的第一作者，上海药物所蓝乐夫研究员为论文的通讯作者。该研究还得到了来自上海科技大学、北达科他大学、印第安纳大学西北医学院等研究人员的大力支持。本研究工作得到了科技部、基金委、上海市科委等的基金资助。
　　
图1. 双组分信号转导系统DsbRS的作用机理
　　（供稿部门：蓝乐夫课题组；供稿人：余梁）