慢加急性肝衰竭（acute-on-chronic liver failure，ACLF）是在慢性肝病基础上发生急性恶化的严重临床综合征，具有进展迅速、短期死亡率高等特点。目前，ACLF治疗仍主要依赖支持治疗和肝移植，针对疾病关键病理环节的有效药物选择有限。细菌感染及宿主抗菌免疫功能受损是推动疾病进展的重要因素。因此，发现能够改善宿主抗菌能力的药物靶点，并通过小分子干预验证其治疗潜力，是探索ACLF治疗新策略的重要方向。

2026年10月7日，中国科学院上海药物研究所罗成、张元元团队联合上海交通大学医学院附属同仁医院施敏、王玉刚团队及附属仁济医院马雄团队，在ACLF干预靶点及药理机制研究中取得进展。研究发现，EP300/CBP溴结构域抑制剂CCS1477可通过下调ACOD1表达，改善巨噬细胞的抗菌功能，在小鼠模型中降低细菌负荷、减轻肝损伤并延长生存，为靶向EP300，从而干预ACLF提供了临床前依据。相关研究成果以“EP300 inhibition alleviates acute-on-chronic liver failure through modulation of scar-associated macrophages”为题发表于Nature Communications。

围绕ACLF潜在药物靶点的发现，研究团队整合人和小鼠肝脏单细胞转录组数据，并结合临床样本分析，将表观遗传调控蛋白EP300鉴定为瘢痕相关巨噬细胞（scar-associated macrophages，SAMs）的重要候选调控因子。该细胞群以TREM2和CD9共同表达为特征，在ACLF中明显富集，其相关特征与疾病严重程度及不良预后相关。EP300在ACLF中的表达升高，提示通过药理学干预这一调控因子，有望改变疾病相关巨噬细胞的功能状态。

为评价这一靶点的干预价值，团队选用已进入血液肿瘤临床研究的EP300/CBP溴结构域抑制剂CCS1477，在细菌感染加重的ACLF小鼠模型中开展药效研究。结果显示，CCS1477能够降低血清转氨酶和总胆红素水平，减轻肝组织损伤并延长小鼠生存。另两种具有EP300/CBP抑制活性的化合物NEO2734和GNE207同样能够延长模型小鼠生存，从药理学层面支持靶向EP300/CBP干预ACLF的潜力。研究团队进一步聚焦CCS1477，解析其发挥保护作用的细胞基础和分子机制。

结合给药前后的单细胞转录组变化，团队将免疫代谢调控因子乌头酸脱羧酶1（ACOD1）确定为CCS1477发挥作用的重要下游分子。在小鼠髓系细胞中条件性敲除Acod1，可降低细菌负荷、减轻肝损伤并延长生存；此时再给予CCS1477未带来进一步获益，支持其保护作用依赖ACOD1。细胞功能及过继回输实验进一步表明，CCS1477处理或Acod1缺失能够改善SAMs受损的细菌吞噬功能，而回输这些细胞可改善受体小鼠的细菌清除和生存，明确了SAMs抗菌功能重塑在药效中的重要作用。

在药物作用机制方面，研究人员结合基因敲低、CUT&Tag和ChIP-seq等实验发现，炎症刺激促进EP300在Acod1启动子区域的富集，并伴随转录激活相关的组蛋白H3K27乙酰化水平升高。CCS1477能够降低EP300富集及相关乙酰化信号，抑制Acod1转录；敲低Ep300同样可降低ACOD1表达。上述结果揭示了CCS1477通过表观遗传调控影响巨噬细胞抗菌功能的分子机制。临床样本中ACOD1表达及ACOD1阳性巨噬细胞比例与MELD评分呈正相关，进一步支持了这一调控轴的疾病相关性。

该研究通过小分子药理学干预和遗传学验证，支持EP300作为ACLF潜在治疗靶点的研究价值，并阐明了CCS1477通过EP300-ACOD1轴改善宿主抗菌功能的作用机制。研究为EP300/CBP抑制剂在ACLF中的适应症探索提供了临床前依据，也为进一步开发调控这一信号轴的小分子药物提供了研究基础。相关药物在ACLF患者中的有效性与安全性仍需进一步验证。

图  靶向EP300干预慢加急性肝衰竭的药理机制。EP300/CBP抑制剂CCS1477下调ACOD1表达，改善瘢痕相关巨噬细胞的吞噬与细菌清除能力，从而缓解小鼠ACLF

罗成课题组长期致力于基于蛋白质修饰、蛋白质编辑的化学生物学新技术开发及其在难治疾病的靶标发现和化学干预，取得系列研究进展(Nature 2021; Vita 2026; Cancer Cell 2023; Mol Cell 2023; Nat Methods 2025; Nature Commun 2022/2023/2024a/2024b/2025；JACS 2025/2026；Angew Chem Int Ed Engl 2021/2025) 等。上海交通大学医学院附属同仁医院/上海药物所联培生陈潘宇、附属仁济医院住院医师黄冰源、上海药物所研究生陈文韬及附属仁济医院/上海药物所联培生林枭为论文共同第一作者。马雄、王玉刚、张元元、施敏和罗成为论文共同通讯作者。论文还得到上海药物所陈凯先院士、上海新华医院李光明教授、上海瑞金医院项晓刚教授、上海仁济医院陈晓松教授的支持和帮助。

该研究得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金、上海市科委相关项目、慢性肝病诊治博士创新人才基地项目、山东实验室项目、中国科学院大学杭州高等研究院研究基金及广州实验室重大项目等资助。

全文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-026-78245-x

（供稿部门：罗成课题组；审核：徐晓萍；责编：王肖成）