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上海药物所发现新型抗血栓候选药物58l
发表日期: 2019-04-08
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  P2Y12受体拮抗如氯吡格雷自1997获批上市以来,一直是抗血小板聚集药物领域的中流砥柱。相比不可逆P2Y12受体拮抗剂氯吡格雷而言,可逆性P2Y12受体拮抗剂如替卡格雷有很多优势,如起效快、出血风险低、停药后血小板即恢复生理功能等。但是,目前上市的可逆性P2Y12受体拮抗剂均为核苷类似物,在带来优势的同时,存在脱靶效应,导致呼吸抑制的严重副作用。因此,寻找口服、非核苷类、安全有效、可逆的P2Y12受体拮抗剂依然是临床的迫切需求。

  中科院上海药物研究所杨玉社课题组以AZD1283为先导化合物,结合最新结构生物学信息,通过结构优化策略,设计、合成了一系列吡啶并呋喃酮类新化合物,通过深入的构效、构代关系以及成药性研究,发现了候选化合物58l。58l体外抗血小板聚集活性优于阿斯利康曾进入二期药物AZD1283 (hPRP IC50 = 2.94μM, AZD1283 IC50 = 3.60μM)。在三氯化铁诱导的大鼠体内抗血栓活性实验中,58l抗血栓形成活性优异且有良好的量效关系(ED50 = 27.1mg/kg,阳性对照氯吡格雷ED50 = 7.0mg/kg)。更重要的是58l和氯吡格雷在大鼠断尾实验出血时间的ED100分别为:7.58 mg/kg和2.36 mg/kg,说明58l出血风险明显低于氯吡格雷,安全性更高。

  氯吡格雷临床每日剂量75mg/片,对应的平均血栓抑制活性大约60%,比较在此相同抑制活性下的出血时间及出血量,58l明显比氯吡格雷低,同样提示它的出血风险明显低于氯吡格雷,治疗窗更大,安全性更高。58l大鼠体内药代动力学性质优异,同等剂量下Cmax和AUC优于AZD1283。

  该研究成果于2019年3月7日在线发表于美国化学会药物化学期刊Journal of Medicinal Chemistry。该文第一作者是博士生孔德瑜同学,指导老师是中科院上海药物研究所杨玉社研究员和华东师范大学胡文浩教授。

化合物58l抗血小板聚集活性

  文章链接:

  https://pubs.acs.org.ccindex.cn/doi/10.1021/acs.jmedchem.8b01971

(供稿部门:杨玉社课题组;供稿人:孔德瑜)

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