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上海药物所发现GPCR与GPCR激酶相互作用新机制
发表日期: 2017-06-01
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  GPCR(G蛋白偶联受体)已经成为当前最成功的药物靶标之一,迄今已有40%左右的上市药物以GPCR为靶点,因此,在药物发现领域,对GPCR结构及其如何与下游信号通路相互作用的认识与理解越深入,则越有希望开发出更加高效低毒的药物。自GPCR与下游G蛋白和阻遏蛋白复合物晶体结构被成功解析以来,GPCR信号转导领域另一个悬而未决的重大问题,即GPCR如何与GRK(G蛋白偶联受体激酶)相互作用而导致GPCR脱敏就一直困扰着生物和药理学家。

  中国科学院上海药物研究所徐华强课题组以经典的GPCR——视紫红质蛋白(Rhodopsin)为研究对象,解决了激活态的视紫红质蛋白如何与 GRK相互作用而被磷酸化,进而引发下游信号通路的快速失活的关键问题。该团队发现视紫红质蛋白与视紫红质蛋白激酶I(GRK1)的相互作用由GRK1的调控型G蛋白信号同源区域(RH区域)所介导,且需要GRK1的激酶区处于活性状态。而激酶5(GRK5)相应RH区域上的Q41L功能获得型突变则会通过加强受体与GRK相互作用和磷酸化而促进受体脱敏,并最终通过电镜负染技术重构了视紫红质蛋白/激酶复合物的三维结构。综上,该部分工作明确了视紫红质蛋白与GRK1相互作用的关键部位,为进一步理解激酶介导的GPCR脱敏提供了新思路。该项研究成果于2017年5月27日在线发表于国际学术期刊《细胞研究》(Cell Research)上。

  该文章是由徐华强课题组博士生殷艳婷、助理研究员侯丽以及美国温安洛研究所何元政博士等共同完成的。该研究工作得到了国家973课题、国家新药创制重大专项、中国科学院战略性先导科技专项(B类)以及美国 NIH基金项目和美国温安洛基金项目等的大力支持。

  文章链接:https://www.nature.com/cr/journal/vaop/ncurrent/full/cr201772a.html

  (供稿部门:徐华强课题组;供稿人:王曼)

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