English 中国科学院 网站地图 联系我们  
 
站内检索
 您现在的位置:首页 > 新闻中心 > 科研动态
上海药物所揭示肿瘤代谢酶抑制剂与PARP抑制剂协同致死机制
发表日期: 2017-03-06
打印 关闭 浏览次数:

  肿瘤细胞的糖代谢异常(又称Warburg效应)是肿瘤细胞不同于正常细胞的重大特征之一,靶向肿瘤细胞糖代谢通路是近来备受关注的新兴抗肿瘤策略。磷酸甘油酸变位酶PGAM1是催化有氧糖酵关键步骤的重要代谢酶。同时,该酶还通过其直接代谢产物,同时调控磷酸戊糖旁路和丝氨酸合成通路,是细胞糖酵解和生物合成通路的关键节点分子。PGAM1抑制剂的研发已经引起人们的关注,但是对该靶点功能的认识还非常有限,PGAM1抑制剂的应用空间尚不明确。

  为了全面认识PGAM1在肿瘤中的功能,上海药物所研究人员从蛋白质组学研究出发,系统剖析PGAM1功能下调影响肿瘤细胞中的诸多信号通路,首次发现了PGAM1对肿瘤细胞DNA损伤应答的影响。机制研究揭示,PGAM1通过酶活功能调控磷酸戊糖旁路,维持细胞内DNA合成元件——dNTP的水平。细胞内dNTP失衡,能激活p53/p73依赖的APC/C-Cdh1 E3泛素连接酶活性,下调DNA同源重组修复(HR)核心蛋白CtIP的蛋白稳定性,进而影响HR修复通路功能。基于上述机制认识,研究人员提出了PGAM1抑制剂与PARP抑制剂的协同致死机制,并在三阴乳腺癌模型中得到证实。该研究可能为新近上市的PAPR抑制剂(Olaparib)开辟更广阔的应用空间,PARP抑制剂治疗BRCA野生型肿瘤带来新契机,并为PGAM1抑制剂的未来应用指明了方向,具有重要的转化价值。

  研究成果于2017年1月25日在线发表于《细胞生物学》(JCB)并被选为亮点文章,杂志同期还专门就该工作发表了题为“Shutting down the power supply for DNA repair in cancer cells”的评述文章。研究工作得到了国家自然科学基金委、科技部、中科院等有关项目的资助。

  文章链接:  http://jcb.rupress.org/content/early/2017/01/24/jcb.201607008

  评述文章链接: http://jcb.rupress.org/content/216/2/295

PGAM1调控同源重组修复通路

(供稿部门:耿美玉课题组;供稿人:黄敏)

 

评 论
  版权所有 中国科学院上海药物研究所 沪ICP备 05005386号
地址: 上海市浦东张江祖冲之路555号 邮编:201203 电话: 86-21-50806600