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PARP新型抑制剂盐酸美呋哌瑞获批临床试验
发表日期: 2016-12-23
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  聚腺苷二磷酸核糖聚合酶[Poly(ADP-ribose)polymerase,PARP]1是重要的DNA修复酶,也是近年体现肿瘤精准治疗理念的热点药物靶标。2014年AstraZeneca研发的奥拉帕尼(olaparib;AZD2281)同时在欧盟和美国被批准上市用于晚期卵巢癌的治疗,标志着PARP1作为抗肿瘤靶点和协同致死理论的可行性首次在临床确立;2016年Clovis Oncology研制的rucaparib在美国被批准上市以及Tesaro研制的niraparib在晚期卵巢癌III期临床试验中取得巨大成功,进一步巩固了PARP抑制剂在抗肿瘤领域的重要地位。我国至今无同类药物上市。

  中国科学院上海药物研究所是我国最早开始PARP新型抑制剂研究开发的单位之一,组建了由杨春皓、缪泽鸿、丁健等组成的优势团队,针对已有PARP抑制剂水溶性差、生物利用度较低、组织分布较少、多数不能透过血脑屏障、制剂欠稳定并存在安全性风险等不足,采用类天然优势结构进行药物设计并开展系列结构优化,最终获得PARP全新抑制剂盐酸美呋哌瑞(mefuparib hydrochloride)。盐酸美呋哌瑞的中国发明专利、国际专利(欧洲、俄罗斯、美国、日本、加拿大等)均已获得授权。盐酸美呋哌瑞采用片剂进行口服,其临床前研究获得了国家重大专项资助;其作为原化药1.1类新药已于2016年11月29日获国家食品药品监督管理总局颁发临床批件。

  临床前研究结果显示盐酸美呋哌瑞安全有效。溶解性好(>35 mg/ml;比奥拉帕尼高350倍以上),合成工艺简洁高效、快速、易纯化、产品纯度高,环境友好,成本低;临床制剂为普通片剂、稳定性高、无需特殊保存条件;对PARP抑制活性强、选择性高,体内外显示高效高选择性抗肿瘤作用;片剂在药效学相关剂量范围内,吸收迅速、绝对生物利用度可达100%、猴体内无明显蓄积,最突出的代谢特征是组织高分布且易于透过血脑屏障,为神经胶质瘤等脑肿瘤治疗提供了可能;在治疗靶组织如卵巢、胰腺、结肠、子宫,药物浓度分别可达35、33、18、19倍,为其发挥优异的抗肿瘤作用创造了条件;安全性总体与国际已上市同类新药奥拉帕尼相似,且药物相关性毒性均可逆、停药后均可恢复。以上特性显示盐酸美呋哌瑞具有明显的优势,成药前景优异。

(供稿部门:科研与新药推进处、杨春皓课题组、缪泽鸿课题组、丁健课题组)

 

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